Что представляет собой Государственная фармакопея СССР?
Фармакопейный комитет для проведения комплекса работ имеет специализированные комиссии (химическую, фармацевтическую, фармакогностическую, комиссию по антибиотикам, комиссию по эндокринным препаратам, комиссию по препаратам крови и кровезаменителям, комиссию по вакцинам, сывороткам и анатоксинам, номенклатурную). IX издание Государственной фармакопеи СССР вступило в силу с 1 августа 1961 г. Девятому изданию предшествовали следующие издания фармакопеи на русском языке: I - 1866 г., II -1871 г., III -1880 г., IV-1891 г., V - 1902 г., VI - 1910 г., VII - 1925 г. и VIII издание - 1946 г., со вторым тиражом и Дополнением в 1952 г.
Номенклатура IX издания была пополнена антибиотиками, витаминами и гормональными препаратами; всего было включено 189 новых статей, исключено 256 статей. По-прежнему значительное место в Фармакопее занимали растительное сырье (94 статьи), экстракты (27 статей), настойки (22 статьи), пластыри, спирты и т. п. (52 статьи). Менее полно были представлены гормоны (9 статей) и антибиотики (9 статей).
В Фармакопею были введены некоторые новые общие методы анализа и среди них спектрофотометрия в ультрафиолетовой области, колориметрия и фотометрия, хроматография (ионообменная и бумажная), титрование в неводной среде, определение влаги по методу К. Фишера, комплексометрическое титрование и потенциометрическое титрование.
Успешное развитие химико-фармацевтической промышленности и лекарственного дела в стране создали предпосылки для пересмотра и подготовки нового, X, издания Государственной фармакопеи, которое вступило в силу 1 июля 1969 г.
В X издании Государственной фармакопеи содержится 707 частных статей на лекарственные средства (в ГФIХ- 753 частные статьи, из них 28 па ветеринарные препараты) и 31 групповая статья (в ГФIХ-27). Таким образом, количество статей по сравнению с ГФIХ изменилось незначительно. Произошло, однако, значительное обновление состава статей: 219 частных статей (примерно 30%) являются новыми, которых не было в IX издании. Содержание большинства статей, перешедших из IX издания в X, подвергнуто изменению и усовершенствованию. Не включено 235 статей на устаревшие или имеющие ограниченное применение препараты, содержащиеся в ГФIХ.
707 частных статей на препараты распределяются следующим образом.
Химические (синтетические и природные) препараты .........303
Лекарственные формы (растворы, таблетки, драже, мази, присыпки, капли) 248
Лекарственное растительное сырье и
продукты из него........ 56
Галеновые препараты (экстракты, настойки, сиропы и др.)...... 32
Антибиотики .......... 22
Эндокринные препараты...... 8
Вакцины............ 15
Сыворотки ......... 5
Анатоксины и др......... 17
Плазмозамещающие растворы .... 1
Новое, X, издание Государственной фармакопеи отличается от IX рядом редакционных особенностей: это касается заголовков статей, химических названий препаратов, формул, распределения материала в статьях, их расположения и др.
В заголовках статей несколько изменен порядок расположения названий. Первым крупным шрифтом приведено латинское название. Под ним идет русское название, являющееся переводом латинского. Далее приведены латинские и русские синонимы, употребляемые в Советском Союзе, а также международные непатентованные наименования, предлагаемые или рекомендуемые Всемирной организацией здравоохранения.
В развитие номенклатурных принципов, заложенных в ГФ1Х, основным является латинское химическое название, соответствующее принципам номенклатуры, принятой Всемирной организацией здравоохранения. Например, Barii sulfas (Бария сульфат).
Для преемственности в разделе синонимов сохраняются старые латинские названия, напечатанные полужирным шрифтом. При этом, как указано во (введении, на время действия ГФХ при выписывании рецептов можно одинаково пользоваться как новой, так и прежней латинской номенклатурой.
В ГФХ несколько изменен порядок расположения статей. В ГФIХ все статьи были размещены в алфавитном порядке, в ГФХ статьи на готовые лекарственные формы, получаемые из индивидуальных химических веществ, помещены непосредственно после статьи на исходное химическое вещество. Так, например, после статьи «Аминазин» идет статья на растворы аминазина, затем на таблетки.
Для облегчения пользования Фармакопеей видоизменяется расположение материала в статьях, выделяются в подразделы качественные и количественные показатели (например, растворимость, реакции подлинности, испытание на хлориды, сульфаты и т. п.).
По опыту второго издания Международной фармакопеи и ряда зарубежных фармакопеи в частных статьях приводится краткое указание о характере фармакологической групповой принадлежности препарата (например, снотворное, антибактериальное). Имеются основания считать, что это может помочь избежать ошибки при назначении и отпуске препаратов в связи со все расширяющимся ассортиментом и близостью названий ряда различных по своему действию препаратов.
В X издание Государственной фармакопеи включены многие современные физико-химические методы анализа, позволяющие более полно и объективно оценивать качество лекарственных средств. Обобщены, уточнены и унифицированы методы анализа, ранее описанные в фармакопее. Считаем поэтому целесообразным рассмотреть здесь некоторые положения, а также химические и физико-химические методы, характеризующие качественное отличие нового, X, издания от предшествующих изданий.
Систематизирован и пополнен раздел «Общие правила, которыми надлежит руководствоваться при пользовании Государственной фармакопеей». Уточнена методика определения запаха. Испытание на отсутствие запаха производят сразу после вскрытия упаковки. 1-2 г препарата равномерно распределяют на часовом стекле диаметром 6-8 см и через 2 минуты определяют запах на расстоянии 4-6 см.
Впервые в Фармакопее имеется указание, что если в разделе «Количественное определение» для индивидуальных веществ не приведен верхний предел содержания, следует считать, что последний составляет не более 100,5%.
В тех случаях, когда содержание вещества в препарате выражается в пересчете на сухое вещество, следует понимать, что потеря в весе при высушивании или содержание воды определены тем методом, который описан в соответствующей частной статье.
В Фармакопее дается следующее определение контрольного опыта: «Под контрольным опытом подразумевают определение, проводимое с теми же количествами реактивов и в тех же условиях, но без испытуемого препарата».
Часть вторая Фармакопеи «Общие методы физико-химического, химического и биологического исследования» начинается разделом «Общие реакции на подлинность», в котором обобщены реакции для 25 ионов и функциональных групп. Например, идентификацию солей натрия проводят следующим образом.
А. 1 мл раствора соли натрия (0,01-0,03 г иона натрия) подкисляют разведенной уксусной кислотой, если необходимо, фильтруют, затем прибавляют 0,5 мл раствора цинк-уранил ацетата; образуется желтый кристаллический осадок.
Б. Соль натрия, внесенная в бесцветное пламя, окрашивает его в желтый цвет.
При испытании на ароматические первичные амины 0,05 г препарата растворяют в 2 мл воды, подкисленной 3 каплями разведенной соляной кислоты, прибавляют 3 капли 0,1 мол раствора нитрита натрия и взбалтывают; полученный раствор прибавляют к 3 мл щелочного раствора β-нафтола; появляется вишнево-красное окрашивание или образуется оранжево-красный осадок.
В частных статьях дается ссылка на ту или иную реакцию, включенную в общую статью.
Раздел «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей» не претерпел существенных изменений, за исключением испытания на мышьяк. Дополнительная обработка раствором йодида калия полоски бумаги, пропитанной раствором дихлорида ртути, позволила увеличить чувствительность этого метода и использовать 0,5 мл эталонного раствора, содержащего 0,001 мг мышьяка в 1 мл, вместо 1 мл эталонного раствора той же концентрации. Вследствие высокой чувствительности метода для ряда препаратов вместо отсутствия мышьяка, как это требовалось по ГФIХ, установлен предел его содержания.
Определение прозрачности и степени мутности переработано и существенно изменено. Практика работы по методу ГФIХ показала, что предложенная в качестве эталона взвесь карбоната свинца мало соответствует по своему характеру взвесям, получаемым с лекарственными веществами. Поэтому эталонами прозрачности по ГФХ служат взвеси белой глины. Всего эталонов пять. Жидкость считают прозрачной, если она не превышает эталон № 5. Таким образом, Фармакопея допускает определенную, хотя и незначительную степень мутности для так называемых прозрачных жидкостей.
В Государственной фармакопее IX издания была приведена шкала цветности по двум основным растворам - желтоватого и желтовато-розоватого цвета. При этом там же указывалось, что окраска исследуемого раствора может быть вполне идентична эталону пли только приближаться к отмеченной окраске, не превышая ее по интенсивности, но несколько отличаясь по тону.
Практически бывает, что тон окраски испытуемого раствора настолько отличается от эталонов, что определение становится невозможным. Такое обстоятельство вызвало необходимость расширения шкалы цветности по тону.
К принятым в ГФIХ двум исходным растворам бихрома-та калия и хлорида кобальта прибавлен раствор сульфата меди. Сохранен принцип 5 разведений каждого оттенка (эталоны № 1-5).
Вместо двух шкал цветности ГФIХ (эталоны № 1-5 и 6-10) в X издание включено 7 шкал, каждая из которых отличается по цвету, но имеет одну и ту же нумерацию по степени интенсивности.
При сравнении окраски указывают, кроме номера эталона, букву шкалы. Например: «Окраска раствора не должна превышать эталон № 56».
Бесцветными считают жидкости, окраска которых не превышает окраски эталонов № 5, разбавленных водой вдвое. В этом случае, как было уже указано выше для эталонов прозрачности, термин «бесцветный» является условным.
Метод сжигания веществ в атмосфере кислорода (см. стр. 117), используемый в анализе лекарственных средств для определения галогенов (хлора, брома, йода и фтора), а также фосфора, серы, селена и некоторых других элементов, впервые включен в Фармакопею. Хотя этот метод пока не применяется к препаратам, описанным в ГФХ, в Фармакопее приводится методика определения йода в органических йодсодержащих соединениях, что позволит использовать данный метод при разработке новых технических условий.
В новом издании Фармакопеи уточнены данные в отношении типа термометров для определения температуры плавления (см. также главу «Определение температуры плавления органических лекарственных веществ»). Следует применять укороченный термометр с ценой деления 0,5° (ГОСТ 2045-43 и 215-57). Метод 1 для твердых веществ, легко превращаемых в порошок, имеет два подраздела: метод 1-для веществ, устойчивых при нагревании, и метод 1а-для нестойких при нагревании. Установлена градация скорости нагревания для веществ, плавящихся по методу 1, в зависимости от определяемой температуры. Исключен параграф, допускающий возможность использования других приборов, в том числе нагревательных блоков, так как в последнем случае результаты могут отличаться от данных, получаемых при плавлении вещества в капилляре.
Раздел «Определение плотности» заменил определение удельного веса по ГФIХ. Так как величина удельного веса зависит от ускорения силы тяжести, рекомендуется определять плотность как массу единицы объема вещества (в Фармакопее приведена подробная методика). Формула расчета плотности имеет следующий вид:
{mosimage}
где м-масса пустого пикнометра в граммах; M1-масса пикнометра с дистиллированной водой в граммах; м2 - масса пикнометра с исследуемой жидкостью в граммах; 0,99703 - значение плотности (воды ори 20° в граммах на кубический сантиметр с учетом плотности воздуха, 0,0012- плотность воздуха при 20° и барометрическом давлении 760 мм рт. ст.
Исключен из фармакопеи метод Энглера для определения вязкости жидкостей как относительный и устаревший.
Определение показателя преломления (рефрактометрия) переработано и сокращено за счет исключения описания рефрактометра. Аналогичным образом изменен раздел «Определения оптического вращения» (поляриметрия). Опущены методика измерений как общеизвестная и примеры расчетов.
Пересмотрен и уточнен раздел «Определения, основанные на измерении поглощения света». Он пополнен описанием спсктрофотомстрии в инфракрасной области. Метод введен в фармакопею впервые и применяется для идентификации полусинтетических пенициллинов (натриевых солей метициллина и оксациллина) и фторотана. Значительно расширено применение спектрофотометрии в ультрафиолетовой области для идентификации и количественного определения (около 70 статей) и фотоэлектроколо-риметрии (31 статья).
Флюорометрия - метод фотометрического анализа, основанный на измерении интенсивности флюоресценции испытуемых веществ, также впервые используется в Фармакопее; этот метод рекомендуется для количесшенного анализа таблеток тиамина хлорида. Так как явление флюоресценции свойственно многим соединениям, имеются все основания для более широкого применения флюоро-метрии в анализе лекарственных средств.
Еще одним новым методом, описанным в Фармакопее, является полярография - электрохимический метод анализа, основанный на измерении силы тока, возникающего при электровоостановленин или электроокислении вещества на микроэлектроде. Преимуществом этого метода являются его применимость к различным по характеру соединениям, возможность проведения анализа нескольких веществ в одной пробе, высокая чувствительность и объективность получаемых результатов.
Качественной характеристикой полярографируемых веществ может служить величина потенциала полуволны Ev2 Количественный полярографический анализ основан на измерении предельного диффузионного тока, величина которого прямо пропорциональна концентрации вещества в исследуемой пробе. В ГФХ полярографически определяют содержание фолиевой кислоты в порошке, никотин-амид в растворе для инъекций, келлин и др.
Определение рН, согласно ГФХ, проводят колориметрическим и потенциометрическим методами, однако в Фармакопее имеется указание на преимущество потенцио-метрического метода по сравнению с колориметрическим в отношении точности и возможности применения потен-циометрического метода к окрашенным, мутным и гелеоб-разным растворам. В ряде частных статей указывается, что определение рН следует проводить только потенцио-метрически. Исключено описание водородного, хингидрон-ного и стеклянного электродов, а также раздел «Измерение ЭДС элементов компенсационным методом».
Общие методики титрования в неводных растворителях по ГФIХ, носящие информационный характер, исключены. Существенным является введение дополнительных требований к растворителям, применяемым в неводном титровании (ацетон, дихлорэтан, ледяная уксусная кислота и др.) (см. также стр. 132).
Раздел «Комплексометрия» подвергся редакционным изменениям: исключены формула трилона Б и комплекса последнего с металлами. Как и ранее, подробное описание количественного определения препаратов с трилоном Б и соответствующих индикаторов изложено в отдельных частных статьях. Обобщение и систематизация обширного материала по титрованию с нитритом натрия сделали возможным включение в ГФХ общей методики объемного анализа (нитрито-метрия).
Титрование проводят при температуре не выше 18-20°, в некоторых случаях требуется охлаждение до О- 10°. Точку эквивалентности определяют с помощью внутренних индикаторов, внешних индикаторов (йодкрахмаль-ная бумага, флавакридин) или электрометрическими способами (потенциометрическое титрование или титрование «до полной остановки»). В качестве внутренних индикаторов используют тропеолин 00, тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим, нейтральным красным и др.
Выдержка во времени при титровании с йодкрахмаль-ной бумагой составляет 1 минуту.
Разделы «Ионообменная хроматография» и «Распределительная хроматография на бумаге» пересмотрены, уточнены и расширены. В последнем разделе подробно рассматриваются факторы, обусловливающие выбор растворителей, приводятся наборы систем растворителей. Более детально, чем в ГФIХ, описано применение хроматографии на бумаге для идентификации, испытаний на чистоту, полуколичественного и количественного анализа.
Впервые описан метод хроматографии в тонком слог сорбента (тонкослойная хроматография), который рекомендуется в двух модификациях: а) с закрепленным слоем сорбента и б) с незакрепленным слоем сорбента. В качестве сорбентов применяют окись алюминия «для хроматографии», силикагель марки КСК и другие сорбенты. Приводится описание приготовления пластинки с тонким слоем сорбента. Нанесение проб и оценку хроматограмм производят так же, как и в случае 'распределительной хроматографии на бумаге.
Таким образом, по методам исследования новое, X, издание Государственной фармакопеи СССР, в основном не уступает современным зарубежным фармакопеям.
Ряд методов физико-химического анализа, описанных в ГФХ, связан со сравнительной оценкой испытуемого препарата по отношению к веществам определенной степени чистоты, называемым стандартными образцами. Поэтому новое издание содержит специальную статью, посвященную принципам применения стандартных образцов для качественного и количественного анализа методами ультрафиолетовой и инфракрасной спектрофотометрии, фиолетовой и инфракрасной спектрофотометрии, колориметрии, хроматографии, полярографии и флюорометрии.
Для количественного определения индивидуальных веществ рекомендуется использовать специально приготовленные стандартные образцы, техническую документацию на которые рассматривает и утверждает Фармакопейный комитет Министерства здравоохранения СССР. При количественном анализе лекарственных форм, если нет специальных указаний, стандартным образцом служит вещество, отвечающее всем требованиям Государственной фармакопеи.
При расчете количественного содержания определяемого вещества стандартный образец, как правило, принимают за 100%. Исключение составляют вещества типа фо-лиевой кислоты с высоким содержанием кристаллизационной влаги (7,5%), где расчет производят на безводное вещество.
Для проведения испытаний препаратов на чистоту и на подлинность, если нет специальных указаний, в качестве стандартного образца применяют (Вещество, отвечающее всем требованиям Государственной фармакопеи.
Следующие специально приготовленные стандартные образцы необходимы для анализа индивидуальных веществ, включенных в X издание Государственной фармакопеи: келлин, кортизон, кортизона ацетат, оксациллина натриевая соль, 20β-оксипроизводное преднизона, прегнин, преднизолон, преднизон, тестостерон-пропионат, фолиевая кислота, фурадонин, фуразолидон, целанид, эргометрина малеат.
Для определения уровня фармакопейных требований наиболее важные показатели обычно сравнивают с таковыми зарубежных современных фармакопеи. Поэтому далее в этой главе кратко рассматриваются основные характеристики фармакопеи Великобритании, США, а также Международной фармакопеи.
В десятом издании Государственной фармакопеи СССР, как, впрочем, во многих зарубежных фармакопеях, имеются недостатки в отношении специфичности рекомендуемых испытаний. Последнее можно проследить на примере двух групп лекарственных веществ (сердечные глико-зиды и стероидные гормоны).
Приведенные в фармакопее для сердечных гликозидов (конваллятоксин, эризимин, нериолин, строфантин К) показатели немногочисленны и не позволяют полностью характеризовать качество этих препаратов. Реакции подлинности являются общими для всех соединений рассматриваемой группы. Температура плавления гликозидов, как правило, нечетко выражена, большинство веществ плавится с разложением, что, естественно, снижает ценность этого показателя. Тот факт, что включенные в Фармакопею гли-козиды имеют различную активность, обусловливает необходимость более специфичных определений их подлинности. Спектр поглощения в инфракрасной области может представить исчерпывающую информацию для идентификации сердечных гликозидов.
Отсутствуют испытания на чистоту сердечных гликозидов за исключением целанида, хотя для этой цели могут быть использованы методы хроматографии на бумаге или в тонком слое сорбента. Видимо, поэтому индивидуальные гликозиды по ГФХ определяются количественно биологическим методом. Большинство современных фармакопеи (Международная, Британская и Скандинавская) рекомендует для количественного определения сердечных гликозидов колориметрический метод с пикратом натрия, предусматривающий использование соответствующего стандартного образца.
Как и в случае сердечных гликозидов, методы анализа стероидов, описанные в ГФХ, нуждаются в дальнейшем усовершенствовании. Испытания на подлинность, основанные на цветной реакции в концентрированной серной кислоте, недостаточно специфичны, так как многие стероиды дают окрашенные соединения. Таким путем, однако, можно отличить кортизон от гидрокортизона. Кортизон при рассматривании в ультрафиолетовом свете дает желтую флюоресценцию, а гидрокортизон - зеленую. Современные фармакопеи рекомендуют идентифицировать стероиды по поглощению в инфракрасной и ультрафиолетовой области с использованием стандартного образца.
Введение удельного показателя поглощения для ряда препаратов не разрешило полностью вопроса идентификации, так как большинство стероидов, имеющих Δ4-3-оксогруппу в кольце А, проявляют максимум поглощения в области около 240 нм.
Наиболее трудной проблемой, связанной с испытаниями на чистоту кортикостероидов, является определение сопутствующих побочных стероидов. Для этой цели ГФХ и Фармакопея США XVII рекомендуют применять распределительную хроматографию на бумаге, а Британская фармакопея 1968 г. описывает хроматографию в тонком слое.
Большинство опубликованных методов количественного определения стероидов, имеющих 17-альфа-кетольную группировку, основаны на реакции с 2,3,5-трифенилтетразо-лий хлоридом или с голубым тетразолием - 3,3-диа-низол-бис-4,4-(3,5-дифенил) тетразолий хлорид. Ряд авторов предпочитают трифенилтетразолий хлорид, так как последний хотя и более чувствителен к кислороду, но дает более низкие и воспроизводимые показания для контрольного раствора.
Очевидно, что повышение качества лекарственных средств не может быть достигнуто лишь за счет введения в фармакопею новых требований и новых методов анализа. В целом это более, сложный и длительный процесс, который затрагивает в первую очередь сферу производства. Особенно важными факторами, способствующими реализации задач, поставленных новым, X, изданием Государственной фармакопеи, являются необходимые мероприятия по обеспечению контрольно-аналитических лабораторий оборудованием и реактивами, а также по повышению квалификации работников контрольно-аналитических лабораторий и отделов технического контроля предприятий медицинской промышленности. В конечном счете сотрудничество промышленности, научно-исследовательских институтов и контрольно-аналитических лабораторий является одним из важных условий прогресса в этой области и гарантирует высокое качество лекарственных средств в нашей стране.
26.05.2015